栃木県足利市に位置し４世紀中頃に築造されたと推定される藤本観音山古墳の被葬者が御諸別王とも云われている事から、当社も其の頃に開創された可能性があります。
一方、土師部は６世紀から７世紀にかけて、土師連の管理下で土器製造や古墳築造等の関連業務に従事した職業部である事から、開創年は由緒よりも下る可能性もあります。
「日本書紀」によると土師連は「天穂日命、此 出雲臣・武蔵国造・土師連等 遠祖 也」と記されている事から、当地に居た土師部の人々が遠祖である天穂日命の御霊を勧請し、氏神として奉斎したのかも知れません。
当初は上野国山田郡の磯部の岡（現在の群馬県桐生市宮本町４丁目に位置する桐生が岡公園付近）に鎮座し、地名に因み磯部明神と呼ばれ、上野国神名帳には神階従四位上として記載されています。
文治３年（１１８７）に桐生氏が上野国山田郡桐生邑に入部すると当社を守護神として篤く崇敬したとされます。
鎌倉時代末期に上記の桐生氏とは別系統の藤原秀郷の後裔の佐野氏の一族である網元が当地に配され、地名に因み「桐生」姓を掲げると当社を篤く寓したとされます。
観応年間（１３５０〜１３５１年）、網元の後裔の桐生国綱は、京都北野天満宮から菅原道真の御霊を勧請し、久方村宮内（現在の群馬県桐生市天神町三丁目）に遷座、その後は社号を天満宮に改め桐生領五十四ケ村の総鎮守と定められています。
元亀４年（１５７３）、由良成繁の侵攻により、桐生氏の居城である柄杓山城は落城、当時の城主である桐生親綱は本家筋の佐野氏を頼り、当地を跡にした事から、当社は外護者を失っています。
「天正遺事」によると、天正２年（１５７４）に由良成繁が入部し、新たに柄杓山城の城主になると、翌年９月に当社を再興し社号を梅原天神に改めています。
跡を継いだ由良国繁は天正１８年（１５９０）に発生した小田原の役で、小田原北条氏方に与したものの、嫡男・貞繁と母･妙印尼が豊臣方に与した事もあり戦後は改易を免れましたが常陸国牛久に移封となっています。
代わって関東に入部した徳川家康は、当地の開発を大久保長安に命じ、その配下である大野八右衛門尊吉は「桐生新町」を町割りする為に、梅原天神を現在地である下久方村赤城の森に遷座し、同年には徳川家康が祈願所として社領２０石を寄進しています。
慶長５年（１６００）に発生した関ヶ原合戦の折、徳川家康は家臣である平岩親吉を代参させ、当社で戦勝祈願を行うと、桐生の職人によって制作され、当社の御神徳を得た軍旗２４００旗が献上されました。
合戦が東軍勝利に終わると家康は神意に感謝し、住民の課役を免除し、境内での織物市の開催を許可した事が桐生織物の隆盛の一因となりました。
慶長１５年（１６１０）には大野八右衛門尊吉が宝殿を寄進し、家康が寄進した社領２０石は引き続き朱印地として安堵されています。
古くから神仏習合し大蔵院が祭祀を司っていましたが明治時代初頭に発令された神仏分離令により仏教色が一掃され、郷社に列し、大正５年（１９１６）に郷社に昇格、昭和３年（１９２８）に県社に列格しています。
寛政元年（１７８９）に造営された本殿と幣殿、享和２年（１８０２）に造営された拝殿は附として宮殿１基、棟札４枚 、絵図１枚、文書１冊と共に国指定重要文化財に指定されています｡
１７世紀初期に造営されたと推定される末社春日社本殿は附として寛政４年（１７９３）に造営された末社機神神社本殿と共に国指定重要文化財に指定されています｡
又、境内を含む周辺一帯が桐生新町重要伝統的建造物群保存地区に選定されると境内にある建築物や鳥居や燈籠、石橋、狛犬等の工作物が保存物件に指定されています。