建暦３年（１２１３）、当時の城主小早川維平が和田義盛の乱に加担した為、安芸に流され戦国時代毛利三家と称される小早川家の祖となりました。
その後は土肥氏の支配下になりましたが応永２３年（１４１６）、上杉禅秀の乱により土肥氏が失脚すると駿河を中心に勢力を広げた大森氏が小田原城を摂取します。
明応４年（１４９５）から文亀元年（１５０１）にかけて韮山城（静岡県伊豆の国市）を居城としていた北条早雲（伊勢盛時）が相模国に侵攻、北条氏綱の代に居城を小田原城に移したとされます。
北条氏は小田原城を中心に勢力を広め北条氏政、氏直の時代には関東一円を支配下に治める大大名となります。
永禄４年（１５６１）、関東管領だった上杉氏の名跡を継いだ長尾景虎（後の上杉謙信）が関東に侵攻し９万６千人小田原城を取り囲みましたが大きな戦果を挙げられず越後に撤退しています。
永禄１２年（１５６９）、武田信玄が駿河と相模に侵攻、小田原城は武田軍２万５千の兵で囲まれますが戦意は低く後に甲相同盟を結んでいます。
天正１８年（１５９０）、豊臣秀吉の天下統一の際最後まで抵抗した事で秀吉の逆鱗を買い総動員２１万の兵が関東に侵攻する所謂小田原の役が行われました。
秀吉軍は関東に点在する小田原城の支城を各個撃破、対する北条方は７万人を動因して小田原城を大改修し総堀を設けるなど規模としては大阪城に匹敵すると云われました。
籠城戦は３ヶ月に及びますが北条方に勝機が見えず内応者が続出し結果的に氏政と氏照が自刃し、氏直が高野山に流される事で小田原城は無血開城しています。
北条氏が滅ぶと奥州仕置きが行われ、関東の地は徳川家康領となり小田原城は古くから家康に従った大久保忠世が４万５千石で配されました。
関が原の戦い後、小田原藩を立藩しますが慶長１９年（１６１４）２代藩主忠隣が改易、小田原城は幕府直轄の番城となります。
元和５年（１６１９）、阿部正次が５万石で入封し小田原藩を再立藩、元和９年（１６２３）に阿部氏が岩槻藩に転封になると小田原城は再び幕府直轄の番城となりました。
寛永９年（１６３２）、稲葉正勝が真岡藩（現在の栃木県真岡市）から８万５千石で入封すると正則、正道と３代続き貞享２年（１６８５）に高田藩（現在の新潟県上越市）へ転封、貞享３年（１６８６）に小田原藩お創始者で改易された大久保氏が許され大久保忠朝が１０万３千石で復帰し、以後明治維新まで１０代大久保氏が小田原藩主を歴任しています。
小田原城は貴重な事から国指定史跡に指定され平成１８年に日本１００名城に選定されています。