その後は土肥氏の支配下になりますが応永２３年（１４１６）、上杉禅秀の乱により土肥氏が失脚すると駿河を中心に勢力を広げた大森氏が支配します。
明応４年（１４９５）から文亀元年（１５０１）にかけて韮山城（静岡県伊豆の国市）を居城としていた北条早雲（伊勢盛時）が相模国に侵攻、北条氏綱の代に居城を小田原城に移したとされます。
北条氏は小田原城を中心に勢力を広め北条氏政、氏直の時代には関東一円を支配下に治める大大名となり、永禄４年（１５６１）には上杉謙信、永禄１２年（１５６９）には武田信玄に小田原城が取り囲まれますがいずれも退かせています。
天正１８年（１５９０）、豊臣秀吉の天下統一の際最後まで抵抗した事で秀吉の逆鱗を買い総動員２１万の兵が関東に侵攻する所謂小田原の役が行われました。
籠城戦は３ヶ月に及びますが北条方に勝機が見えず内応者が続出し結果的に氏政と氏照が自刃し、氏直が高野山に流される事で小田原城は無血開城しています。
北条氏が滅ぶと奥州仕置きが行われ、関東の地は徳川家康領となり小田原城は古くから家康に従った大久保忠世が４万５千石で配されました。
関が原の戦い後、小田原藩を立藩しますが慶長１９年（１６１４）２代藩主忠隣が改易、小田原城は幕府直轄の番城となります。
元和５年（１６１９）、阿部正次が５万石で入封し小田原藩を再立藩、元和９年（１６２３）に阿部氏が岩槻藩に転封になると小田原城は再び幕府直轄の番城となりました。
寛永９年（１６３２）、稲葉正勝が真岡藩（現在の栃木県真岡市）から８万５千石で入封すると正則、正道と３代続き貞享２年（１６８５）に高田藩（現在の新潟県上越市）へ転封、貞享３年（１６８６）に小田原藩お創始者で改易された大久保氏が許され大久保忠朝が１０万３千石で復帰し、以後明治維新まで１０代大久保氏が小田原藩主を歴任しています。
